12月15日，福建省药物新靶点研究重点实验室张晓坤教授课题组在Cell子刊Developmental Cell以封面文章的形式发表重要创新成果，首次阐明了核受体RXRα调控肿瘤细胞有丝分裂增殖的新型作用机制，为以核受体RXRα为靶点的抗肿瘤药物开发，以及抗有丝分裂的肿瘤治疗策略，提供了全新的研发角度和深具潜在应用价值的线索。运用该机制，针对核受体RXRα靶点，已筛选获得无明显毒副作用的潜在抗肿瘤药物分子XS060。这是张晓坤团队继在国际上首次发现核受体Nur77定位到线粒体上调控线粒体功能（Science, 2000；Cell, 2004；Cancer Cell, 2008, 2011；Molecular Cell, 2017）之后，在核受体领域取得的又一个开创性的重大发现。

有丝分裂是细胞分裂增殖的重要方式，对生长发育和遗传起到至关重要的作用，其调控失调与肿瘤的发生发展密切相关。在有丝分裂过程中，调控基因转录的众多核转录因子到哪里去、行使何功能，迄今不清。张晓坤团队首次揭示了在细胞的有丝分裂期，磷酸化修饰的RXRα从细胞核移位到中心体上，发挥了调控细胞有丝分裂的功能。更进一步地，研究团队通过对肿瘤细胞、动物肿瘤组织和临床肿瘤大样本的分析发现，磷酸化的RXRα蛋白在肿瘤细胞中异常高表达，其在肿瘤发生发展中起到了重要的推动作用，同时也是肿瘤细胞脆弱性的表征。发现并鉴别肿瘤细胞有别于正常细胞的特征，是当前开发高效低毒抗肿瘤药物的一个重要突破口，研究团队针对肿瘤细胞异常有丝分裂活动之特性，找到了核受体RXRα这一特异靶标，它的发现和机制阐释，无疑为研发抗肿瘤靶向药物开辟了全新的途径。

靶向有丝分裂是国际上肿瘤药物开发的热点。例如广泛应用于肿瘤治疗的紫杉醇，即通过聚合微管蛋白、促进微管稳定、抑制肿瘤细胞的有丝分裂而触发肿瘤细胞凋亡。但紫杉醇存在着严重的副作用。针对调控肿瘤细胞有丝分裂的核受体RXRα靶点，张晓坤团队以筛选化合物库的方式，寻找到XS060小分子化合物，可特异性靶向磷酸化的RXRα，显著地把肿瘤细胞阻滞在有丝分裂期，最终肿瘤细胞发生凋亡。令人欣喜的是，XS060对正常细胞没有明显毒副作用，有望成为出色的抗肿瘤药物分子。

论文链接：https://www.cell.com/developmental-cell/fulltext/S1534-5807(20)30888-1