近日，福建省药物新靶点研究重点实验室薛玉花团队联合浙江大学陆华松团队在Nature Chemical Biology杂志在线发表题为“Stabilization of AFF1 by PARylation ensures transcriptional restart after DNA damage”的研究论文。本研究首次阐明 ，PARP1通过一种全新的“PARSTA”机制（PARylation-mediated stabilization，谐音“意面”），主动调控 DNA损伤修复后的转录重启过程。

研究发现，当细胞遭遇DNA损伤时，PARP1不仅承担“基因守卫者”的传统角色，还通过催化转录因子AFF1发生ADP核糖基化修饰，为其“披上防护衣”，避免其被E3连接酶Siah1标记降解，从而维持AFF1的稳定性。AFF1作为超级转录延伸复合物（Super Elongation Complex, SEC）的核心“骨架”，是细胞完成转录重启的关键执行者之一。若AFF1缺失，细胞将无法顺利恢复转录活动，DNA修复效率显著下降，最终导致细胞死亡。

为了寻找转录重启的关键分子，研究团队利用定量蛋白质组学技术筛查了DNA损伤后滞留在染色质上的蛋白，发现AFF1与PARP1存在密切相互作用。进一步实验发现，AFF1的601-900结构域能够识别并结合激活状态下PARP1携带的PAR链，从而被迅速招募至损伤位点。PARP1随后通过PARSTA机制稳定AFF1，使其在修复阶段持续发挥功能，保证转录机器的平稳“重启”。值得关注的是，该研究还发现，在放射耐受的肿瘤细胞中，PARP1-AFF1信号轴异常活跃，促进癌细胞在放疗后快速恢复转录、抵御死亡。通过抑制PARP1活性或干扰AFF1稳定性，能显著增强放疗效果，为提升肿瘤放疗敏感性提供了潜在的干预策略。

本研究不仅系统阐明了DNA损伤后转录重启的关键分子机制，同时拓展了PARP1在基因组稳态调控中的功能认知，为深入理解基因组稳定性维持的分子基础及开发相关疾病的新型干预策略提供了重要的理论依据。

PARP1-AFF1信号轴通过PARSTA机制介导DNA损伤后的转录重启

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41589-025-02045-5