精氨酸甲基转移酶CARM1（PRMT4）是I型PRMT精氨酸甲基转移酶（PRMT）家族的重要成员，可通过甲基化特定组蛋白底物（H3R17和H3R26）和非组蛋白底物上的精氨酸，参与多种细胞生物学进程的调控。CARM1被报道在多种类型的肿瘤中异常高度表达和激活，与癌细胞的增殖、转移、耐药和不良预后等密切相关。在包括雌激素受体（ERα）阳性和三阴性（TNBC）亚型在内的乳腺癌中，CARM1的促癌功能得到了广泛研究。大量研究揭示，CARM1的促癌作用与其甲基转移酶活性密切相关，因此，CARM1被认为是乳腺癌诊断和治疗的一个潜在的药物靶点。近年来，尽管CARM1抑制剂的数量不断增加，但关于短肽抑制剂领域的研究仍较为有限，迄今为止尚未有靶向CARM1的短肽抑制剂被报道。

2026年1月16日，福建省药物新靶点研究重点实验室刘文教授团队在Pharmacological Research杂志上在线发表题为“A CARM1-targeted therapeutic peptide suppresses breast cancer progression both in vitro and in vivo”的研究成果，该研究通过对CARM1底物肽的系统筛选获得了特异性靶向CARM1酶活性的新型短肽抑制剂Pi-CARM1，该抑制剂在体内外均表现出良好的抗乳腺癌肿瘤活性。该研究不仅为基于CARM1靶点的抗肿瘤药物开发开辟了新思路，更为乳腺癌的临床治疗提供了一种极具应用前景的治疗策略。

近年来，刘文教授团队围绕CARM1开展了系统的研究，取得了一系列高水平研究成果：发现CARM1在ERα阳性乳腺癌中通过对底物蛋白群的超甲基化修饰来调控ERα靶基因转录激活，促进乳腺癌发生发展的新机制（Theranostics. 2020; 10(8): 3451-3473）；发现CARM1超甲基化GATAD2A/2B调控NuRD复合物与染色质结合并激活细胞周期相关基因转录，进而促进细胞周期进程和乳腺癌发生发展的新机制（Nucleic Acids Research. 2023; 5:e2206663）；基于此，团队进一步针对CARM1的酶底物结合位点进行了大规模的活性小分子筛选的研究工作，获得了多个对CARM1具有高结合力和高抑制活性的特异性小分子抑制剂（ACS Med. Chem. Lett. 2019; 10(12): 1609−1613）；其中一个高选择性和高活性的CARM1抑制剂iCARM1，它相比已知CARM1抑制剂EZM2302和TP-064表现出更强的特异性和抑制活性，同时该抑制剂可以有效地抑制乳腺癌细胞的生长（Journal of Medicinal Chemistry. 2024; 67(10): 7921-7934）。

基于前期鉴定到的CARM1特异性底物修饰基序，团队对CARM1底物肽群进行了大规模筛选，发现了一种可特异性靶向CARM1的短肽抑制剂，命名为Pi-CARM1。Pi-CARM1-TAT（Pi-CARM1带穿膜肽形式）在乳腺癌细胞内特异性靶向CARM1从而抑制乳腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭等恶性表型，并且在多个小鼠乳腺肿瘤模型中展现了良好的抗肿瘤活性。机制研究表明，与CARM1在基因转录调控中的关键功能一致，Pi-CARM1-TAT抑制了乳腺癌细胞中致癌ERα靶基因的表达，同时激活了I型干扰素（IFN）和IFN诱导基因（ISGs）的表达。基于此分子机制，Pi-CARM1-TAT与内分泌治疗药物或化疗药物联用，在抑制乳腺肿瘤生长方面显示出协同作用。此外，Pi-CARM1-TAT可有效克服ERα阳性乳腺癌细胞对内分泌药物耐药。本研究成功发现了一种新型CARM1短肽抑制剂，为开发针对CARM1的乳腺癌靶向治疗策略提供了重要参考，并展现出良好的潜在治疗前景。

刘文教授为文章的通讯作者，团队成员彭冰灵博士后等为文章的共同第一作者。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、深圳市自然科学基金和中国博士后科学基金的资助。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1043661826000204